MÉTODOS ESTADÍSTICOS PARA COMPARAR PERFILES DE DISOLUCIÓN

REQUERIDOS POR LA NOM 177

LUAL ASESORES

Octubre 10 de 2017.

Una de las pruebas para determinar si un medicamento de prueba es intercambiable respecto a un medicamento de referencia, cuando se trata de formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata, es comparar sus perfiles de disolución como lo establece y describe la NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013 (NOM).

Para comparar estos perfiles de disolución la NOM requiere evaluar el factor similitud (f2), esto es, permitir una diferencia que no exceda en términos absolutos del 10%, entre el promedio disuelto del medicamento de referencia con respecto al de prueba. Para que lo anterior sea válido, la NOM establece requisitos sobre la variación relativa intra-tiempo para cada medicamento (numeral 7.5.4), los cuales, si no se cumplen, no es posible el empleo de f2. Bajo la situación anterior, la NOM indica que es posible el uso de otros indicadores de similitud (numeral 7.5.8) los cuáles emplean bases estadísticas que, se describen a continuación.

  • a) Región de certeza multivarado independiente del modelo: Este método aplica bases de estadística multivariada y no considera información del modelo de ajuste a un modelo cinético de disolución, sino, únicamente las estadísticas de los datos. La metodología estadística consiste en calcular una medida multivariada denominada Distancia de Mahalanobis (DM), que considera un vector de diferencias del promedio aritmético del medicamento de prueba, respecto al de referencia, a los diferentes tiempos de muestreo; así como la matriz de varianzas covarianzas de los porcientos disueltos de ambos medicamentos a los diferentes tiempos, de ambos medicamentos. Es conveniente investigar la simetría de la matriz de varianzas covarianzas.También es importante mencionar que, en el proceso de disolución, el porciento disuelto está correlacionado con el tiempo de muestreo, lo que considera esta medida. Dado el valor de la DM, se calcula el (LSC(DM)) límite superior del intervalo de confianza al 90%, nivel de confianza establecido para el caso de este tipo de inferencia. Para determinar la similitud de los perfiles, se parte de la premisa de que ésta se asocia a una deferencia absoluta de que el vector de diferencias, no excede del 10% y dada la matriz de varianzas covarianzas de ambos medicamentos, se calcula su distancia de Mahalanobis (DM10%), además de su límite superior del intervalo de confianza al 90% (LSC(DM10%)).Los perfiles se declaran similares si LSC(DM) ≤ LSC(DM10%) y por lo tanto, la intercambiabilidad de los medicamentos.
  • b) Modelo de series de tiempo: Este método utiliza una transformación denominada cociente relativo que es la división del porciento disuelto del medicamento de prueba entre el medicamento de referencia de cada tiempo (c), para cada unidad de dosificación (ci). Se espera que la variable transformada tienda a la unidad si sus perfiles son semejantes. El procedimiento permite investigar similitud global, si los cocientes relativos entre tiempos son homogéneos o heterogéneos. En caso de que no se presente similitud global, se podrá determinar similitud a los diferentes tiempos de muestreo, dependiendo el caso (homogeneidad o heterogeneidad), si es de interés establecer cual o cuales son los tiempos que generan la no similitud global. Este procedimiento considera la autocorrelación presente en el proceso de disolución, ya que se espera que el porciento disuelto al tiempo j+1 se autocorrelacione al tiempo j, una de las tantas características de una serie de tiempo. Para determinar la similitud global, se genera un intervalo de confianza al 95% para el verdadero valor del cociente relativo (C), expresado en porcentaje (LIC%(C), LSC%(C)), el cual se compara contra un intervalo en función del valor Q aplicable al medicamento (LIC%(Q), LSC%(Q) en la prueba de disolución farmacopéica considerando el peor y mejor caso en términos de una tolerancia de ±5%, planteada para el caso de la prueba en primera etapa (Q-5% para cada unidad de disolución). Si el intervalo LIC%(C), LSC%(C) se incluye en el intervalo (LIC%(Q), LSC%(Q), los perfiles se declaran similares y se establece la intercambiabilidad de los medicamentos.
  • c) Enfoque dependiente del modelo: Este método consiste en las siguientes etapas:

  1. Enfoque dependiente del modelo: Este método consiste en las siguientes etapas: