El propósito de este escrito es identificar el dónde y el cómo aplicar métodos estadísticos en el análisis de riesgo, la cual es una de las etapas en la gestión de riesgos.

Los métodos estadísticos indicados de manera genérica en el anexo 20 “Gestión de Riesgos de la Calidad” de la “Guía para las Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos” de las PIC/S (2014), son:

  • Gráficos de control
  • Diseño de experimentos.
  • Histogramas
  • Gráficas de Pareto
  • Análisis de capacidad de proceso

En general indican el ¿Qué?, más no el ¿Cómo?, ni en ¿Dónde?, además de otras herramientas estadísticas que también pueden ser aplicadas:

  • Estadística descriptiva analítica (estimadores de momentos estadísticos y de posición, sesgo de proceso, entre otros) y gráfica (ojiva, diagrama de caja y bigote, gráfico de papel normal, gráfico de cuantiles, entre otros).
  • Estudio de ajustes distribucionales.
  • Inferencia estadística respecto a la tendencia y variación de un proceso.
  • Modelos estadísticos lineales con uno o más criterios de clasificación.
  • Análisis de regresión simple o múltiple.
  • Estimador de la fracción disconforme.
  • Incertidumbre de procesos.
  • Muestreo estadístico y curvas características de operción.
  • Análisis multivariados.

Así como otras de carácter especializado.

La gestion de riesgos de calidad tiene como objetivo principal:

  • Proponer posibles factores o causas raíz relacionados al riesgo, que potencialmente impactan o puedan impactar en la calidad de un proceso / producto y en función de su criticidad establecer los procesos administrativos para las acciones correctivas y preventivas que permitan llevar a cabo su control, así como su revisión periodica.

En la etapa de análisis de riesgo: Dada la identificación de las fallas para un producto / proceso, llevar a cabo su análisis para establecer su prioridad en función de una métrica dependiente de:

  • La ocurrencia de la falla.
  • El grado de severidad de la falla.
  • La capacidad de detección de la falla.

Para fines del ¿Dónde? y ¿Cómo? usaremos ejemplos de fallas en un producto.

a) Ocurrencia de la falla: Varios métodos del análisis del riesgo requieren estimar la frecuencia de la falla (guía GAMP 5, AMEF y AMEFC), basada en escalas categóricas relacionadas a estas. De manera general, esta estimación se lleva a cabo en un conocimiento empírico, mas que objetivo. Aquí es el primer Dónde en el cual podemos hacer uso de métodos estadísticos, partiendo de los siguientes Cómos:

  1. Si es un producto nuevo con registros históricos de su desarrollo, escalamiento, transferencia o su validación; o si es un producto con información histórica proveniente de su revisión anual de producto.
  2. Conocimiento claro de a qué aplica la especificacion, en términos de una unidad muestral (unidad de dosificación, muestra representativa de un lote o si la media aritmética proveniente de “n” unidades muestrales) y a que aplica a la falla (identidad, aspecto, valoracion, sustancias relacionadas, disolución, humedad, peso promedio de 10 comprimidos, microorganismos objetables, entre otras).
  3. Determinar la naturaleza estadística de la falla en términos del método de prueba como: atributo, conteo o variable del producto.
  • Como ejemplos de atributos tenemos: descripción, identificación, microorganismos objetables o esterilidad; es decir cumple o no cumple con el atributo medido en una escala dicotómica.
  • Como ejemplos de conteos tenemos: disconformidades críticas en una unidad muestral, cuenta de mesofílicos aerobios, cuenta de partículas, es decir generalmente se reportan números enteros positivos en una escala de carácter discreto.
  • Como ejemplos de variables tenemos: valoración, humedad, contenido de impurezas, peso promedio de 20 comprimidos, es decir valores numéricos dentro una escala de carácter contínuo.Elaborar la base de datos conforme a la especificación, cuyo propósito es determinar la fraccion disconforme (p), en la cual su valor inverso nos da la frecuencia u ocurrencia de la falla (1/p), en otras palabras su frecuencia es de una unidad con falla en “n” unidades muestrales, dicha frecuencia será utilizada para establecer la métrica de las diferentes escalas utilizadas, según sea el método del análisis de riesgo como en la escala de la GAMP5 o del análisis de modo y efecto de falla (AMEF)

4. Elaborar la base de datos conforme a la especificación, cuyo propósito es determinar la fraccion disconforme (p), en la cual su valor inverso nos da la frecuencia u ocurrencia de la falla (1/p), en otras palabras su frecuencia es de una unidad con falla en “n” unidades muestrales, dicha frecuencia será utilizada para establecer la métrica de las diferentes escalas utilizadas, según sea el método del análisis de riesgo como en la escala de la GAMP5 o del análisis de modo y efecto de falla (AMEF).

5. Para el caso de atributos la fraccion disconforme es el cociente del número de unidades disconformes o con falla, respecto del número de unidades de la base de datos. Es común para estos casos que p=0, caso ideal del estimador.

6. Para el caso de conteos se debe realizar una transformación para tratarse como variable. La transformación (raíz cuadrada, logarítmica, inversa, entre otras), está en función de la naturaleza del conteo (disconformidades, cuenta microbiana, entre otras).

7. Para el caso de variables, llevar a cabo su estadística descriptiva analítica y gráfica, además del estudio de ajuste distribucional. Si la variable se distribuye de manera normal es de suma importancia estimar la media aritmética (tendencia) y desviación estándar (variación) de la base de datos relacionadas a las fallas. A estos estimadores se les conoce “a largo plazo”.

8. En función de los resultados del estudio de ajuste distribucional, elaborar los diagramas de control de tendencia y variación, si estos indican control estadístico estimar la tendencia y variación de la variable. A estos estimadores se les conoce “a corto plazo”.

9. Si un proceso no está bajo control estadístico, la capacidad del producto (CPk) se calcula utilizando los estimadores a largo plazo, junto con la especificación y en función de este, la fracción disconforme o defectos por millón y por ende la frecuencia de la falla.

10. Si un proceso está bajo control estadístico, la capacidad del producto (CPk) se calcula utilizando los estimadores a corto plazo, además de la especificación y en función de este la fracción disconforme y por consiguiente la frecuencia de la falla.

Podemos establecer que al aplicar los numerales anteriores se estima de manera OBJETIVA la frecuencia de la falla. Como recomendación si se utiliza la metodología GAMP5, la cual utiliza una escala con tres categorías (probabilidad de ocurrencia alta, media o baja); una frecuencia igual o menor de 1 en 20 se clasificaría como de probabilidad alta, una frecuencia entre 1 en 21 hasta 1 en 370 se clasificaría como una frecuencia de probabilidad media y de probabilidad baja de 1 en 371 o más. En el caso de AMEF se utiliza como ejemplo, una escala de 1 a 10, con la siguiente equivalencia dada la tabla uno. Por lo que teniendo la frecuencia de la falla (probabilidad de falla) se asigna el valor definido en la escala.

TABLA 1. ESCALA PARA LA OCURRENCIA DE LA FALLA EN TÉRMINOS DE SU FRECUENCIA
OCURRRENCIA VALOR EN LA ESCALA CRITERIOS PROBABILIDAD DE FALLA
Remota 1 Fallas improbable. <1 en 1, 500, 000
Muy poca 2 Fallas aisladas. 1 en 150, 000
Poca 3 1 en 30, 0000
Moderada 4

5

6

Fallas ocasionales. 1 en 4, 500

1 en 800

1 en 150

Alta 7

8

Fallas a menudo. 1 en 50

1 en 15

Muy alta 9

10

Fallas inevitables 1 en 6

>1 en 3

b. Severidad de la falla: Es necesario determinar el impacto en relación al siguiente usuario del proceso / producto o área de interes, pero la bibliografía indicada anteriormente (PIC/S) establece:

En relación a los productos farmacéuticos, aunque hay una gran variedad de grupos de interés, incluidos los pacientes y los médicos, así como el gobierno y la industria, la protección del paciente mediante la gestión del riesgo para la calidad debe considerarse de importancia primordial.

Por lo tanto el paciente es prioritaro en la determinación de la gravedad, por lo que es de vital importancia que la gravedad en la métrica del método (GAMP5 o AMEF) lo establezca el grupo con experiencia en la protección al paciente considerando la identidad, potencia, seguridad, eficacia, pureza, estabilidad, inocuidad y calidad del producto, entre otros atributos del producto; por lo que en mi opinión la información de estudios clínicos, toxicidad, inocuidad, estabilidad, así como el sistema de farmacovigilancia y quejas, entre otros; son de gran utilidad en la determinación de la gravedad. La guía GAMP 5, maneja una escala de 3 categorías (alta, media y baja), para determinar la gravedad. En la tabla dos, se muestra un ejemplo de escala de gravedad para el método AMEF.

TABLA 2. ESCALA PARA LA SEVERIDAD DE LA FALLA
NIVEL VALOR EN LA ESCALA CRITERIO
Ninguno 1 La falla no afecta al paciente
2 La falla no es percibida por el paciente.
Bajo 3 La falla no afecta al paciente, pero este presenta malestar.
4
Moderado 5 La falla afecta al paciente y presenta malestar.
6
Alto 7 La falla afecta al paciente, y genera un alto grado de malestar.
8 La falla presenta un alto grado de malestar y afecta de manera permanente al paciente
Muy alto 9
10 La falla causa la muerte del paciente.

c. Capacidad de detección de la falla: Se refiere al sistema que una organización tenga implantada para detectar la falla en un lote de unidades fabricadas , antes de que esta llegue al paciente, cuya métrica debe considerar 3 opciones generales en una organización:

  • no tiene establecido ningún sistema de detección,
  • el sistema se basa en muestreo,
  • todas las unidades fabricadas son probadas (prueba no desctructiva) para eliminar aquellas que presenten la falla, antes de llegar al paciente.

La guía GAMP5 utiliza para la detección de la falla, una métrica con escala de 3 categorías (alta, media y baja):

  • Baja: La organización no es capaz de detectar la falla en las unidades fabricadas en el lote, antes de que llegue al paciente. Debamos entender que no se tienen instauradas actividades, al menos de inspección. Por lo tanto la probabilidad de detectar unidades fabricadas con falla es cero.
  • Media: La organización es capaz de detectar la falla en las unidades fabricadas antes de que llegue al paciente, utilizando métodos de inspección, aceptación por muestreo, controles al proceso / producto, controles estadísticos al proceso / producto, entre otros. Estos métodos no tienen la seguridad total de que una unidad que presente la falla llegue a un paciente y sea dosificado, es decir en términos de probabilidad de detección es mayor de cero, pero menor a uno. Generalmente los métodos asociados a pruebas destructivas se clasifican en esta categoría.
  • Alta: La organización es capaz de detectar la falla de la unidad fabricada con una seguridad total, utilizando mecanismos de prueba a todas las unidades fabricadas y aquellas que presenten la falla son retiradas del lote fabricado, como por ejemplo la revisión óptica de partículas de todas las ampolletas fabricadas, la medición en línea de conductividad de un sistema de distribución de agua de uso farmacéutico, verificación de peso en línea; por lo que el paciente tiene la seguridad de que no se le dosificará una unidad con falla, por lo tanto la probabilidad de detectar la falla es uno. Para el caso de pruebas destructivas, la revisión al 100% nunca aplica.

Existen otras escalas (AMEF) con categorías relacionadas a la probabilidad de detección de la falla, establecida de manera cualitativa la cual contempla los métodos utilizados para detectar la falla, en el ámbito farmacéutico (tabla 3) o la probabilidad de detección de la falla (tabla 4).